CAR-T cell-based immunotherapy: From cancer to cardiac diseases?

The introduction of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells in the clinics has been a real milestone in the management of some malignant haematological diseases of poor prognosis by enabling complete and sustained remissions. The principle is to use lymphocytes (currently autologous in most cases) and to genetically engineer them ex vivo to make them co-express an antibody specific for a tumour-associated antigen and an activation signal triggering the production of cytotoxic factors and therefore allowing to neutralize the tumour cell upon recognition of the relevant antigen. The successful outcomes of CAR-T cells have led to broaden their indications to solid tumours and to consider now their possible extension beyond oncology, particularly to the cardiology area. Namely, the identification in fibrosis, a major hallmark of late-stage cardiomyopathies and a predictive factor of their worsening, of a highly expressed protein (Fibroblast Activation Protein) has led to investigate the effects of CAR-T cells directed against this protein. The initial experimental results in a murine model of hypertensive cardiomyopathy validate the efficacy of this approach for ablating myocardial fibrosis and concomitantly improving cardiac function. It now becomes mandatory to confirm these encouraging data, to check for the absence of toxicity and to streamline the current ex vivo production process which is still too time-consuming, complex and costly. This might be possible by leveraging the technology which has allowed the successful development of anti-Covid-19 vaccines and relies on lipid nanoparticles targeting T lymphocytes for in vivo delivery of the messenger RNA encoding the target protein. © 2022 l'Académie nationale de médecine;L'introduction des Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells en clinique a représenté un véritable tournant dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes de mauvais pronostic en permettant des rémissions complètes et durables. Le principe est d'utiliser des lymphocytes (à ce jour le plus souvent autologues) et de les modifier génétiquement ex vivo pour leur faire co-exprimer un anticorps spécifique d'un antigène tumoral et un signal d'activation déclenchant une production de molécules cytotoxiques et permettant ainsi de neutraliser la cellule maligne une fois cet antigène reconnu. L'efficacité des CAR-T cells explique que l'on cherche à élargir leurs indications aux tumeurs solides et fait maintenant envisager des applications extra-oncologiques, notamment dans le domaine cardiaque. En effet, l'identification dans la fibrose, composante majeure et aggravante des cardiopathies parvenues à un stade avancé, d'une protéine fortement sur-exprimée (la Fibroblast Activation Protein) a conduit à explorer les effets de CAR-T cells dirigés contre cette protéine. Les premiers résultats expérimentaux dans un modèle murin de cardiopathie hypertensive valident l'efficacité de cette stratégie pour diminuer la fibrose myocardique et améliorer en parallèle la fonction cardiaque. Il faut maintenant conforter ces résultats encourageants, vérifier l'absence de toxicité et envisager une simplification de la procédure de production ex vivo actuelle, encore trop longue, complexe et coûteuse. Cela pourrait être possible en capitalisant sur la technologie qui s'est révélée efficace pour développer des vaccins anti-Covid 19 et repose sur l'utilisation de nanoparticules lipidiques ciblant les lymphocytes T pour leur transférer in vivo l'ARN messager codant pour la protéine ciblée. © 2022 l'Académie nationale de médecine

CAR-T cell-based immunotherapy: From cancer to cardiac diseases?

The introduction of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells in the clinics has been a real milestone in the management of some malignant haematological diseases of poor prognosis by enabling complete and sustained remissions. The principle is to use lymphocytes (currently autologous in most cases) and to genetically engineer them ex vivo to make them co-express an antibody specific for a tumour-associated antigen and an activation signal triggering the production of cytotoxic factors and therefore allowing to neutralize the tumour cell upon recognition of the relevant antigen. The successful outcomes of CAR-T cells have led to broaden their indications to solid tumours and to consider now their possible extension beyond oncology, particularly to the cardiology area. Namely, the identification in fibrosis, a major hallmark of late-stage cardiomyopathies and a predictive factor of their worsening, of a highly expressed protein (Fibroblast Activation Protein) has led to investigate the effects of CAR-T cells directed against this protein. The initial experimental results in a murine model of hypertensive cardiomyopathy validate the efficacy of this approach for ablating myocardial fibrosis and concomitantly improving cardiac function. It now becomes mandatory to confirm these encouraging data, to check for the absence of toxicity and to streamline the current ex vivo production process which is still too time-consuming, complex and costly. This might be possible by leveraging the technology which has allowed the successful development of anti-Covid-19 vaccines and relies on lipid nanoparticles targeting T lymphocytes for in vivo delivery of the messenger RNA encoding the target protein. © 2022 l'Académie nationale de médecine L'introduction des Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells en clinique a représenté un véritable tournant dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes de mauvais pronostic en permettant des rémissions complètes et durables. Le principe est d'utiliser des lymphocytes (à ce jour le plus souvent autologues) et de les modifier génétiquement ex vivo pour leur faire co-exprimer un anticorps spécifique d'un antigène tumoral et un signal d'activation déclenchant une production de molécules cytotoxiques et permettant ainsi de neutraliser la cellule maligne une fois cet antigène reconnu. L'efficacité des CAR-T cells explique que l'on cherche à élargir leurs indications aux tumeurs solides et fait maintenant envisager des applications extra-oncologiques, notamment dans le domaine cardiaque. En effet, l'identification dans la fibrose, composante majeure et aggravante des cardiopathies parvenues à un stade avancé, d'une protéine fortement sur-exprimée (la Fibroblast Activation Protein) a conduit à explorer les effets de CAR-T cells dirigés contre cette protéine. Les premiers résultats expérimentaux dans un modèle murin de cardiopathie hypertensive valident l'efficacité de cette stratégie pour diminuer la fibrose myocardique et améliorer en parallèle la fonction cardiaque. Il faut maintenant conforter ces résultats encourageants, vérifier l'absence de toxicité et envisager une simplification de la procédure de production ex vivo actuelle, encore trop longue, complexe et coûteuse. Cela pourrait être possible en capitalisant sur la technologie qui s'est révélée efficace pour développer des vaccins anti-Covid 19 et repose sur l'utilisation de nanoparticules lipidiques ciblant les lymphocytes T pour leur transférer in vivo l'ARN messager codant pour la protéine ciblée. © 2022 l'Académie nationale de médecine

Immunothérapie par CAR-T cells : du traitement des hémopathies malignes à celui des maladies cardiaques ?

Résumé L’introduction des Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells en clinique a représenté un véritable tournant dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes de mauvais pronostic en permettant des rémissions complètes et durables. Le principe est d’utiliser des lymphocytes (à ce jour le plus souvent autologues) et de les modifier génétiquement ex vivo pour leur faire co-exprimer un anticorps spécifique d’un antigène tumoral et un signal d’activation déclenchant une production de molécules cytotoxiques et permettant ainsi de neutraliser la cellule maligne une fois cet antigène reconnu. L’efficacité des CAR-T cells explique que l’on cherche à élargir leurs indications aux tumeurs solides et fait maintenant envisager des applications extra-oncologiques, notamment dans le domaine cardiaque. En effet, l’identification dans la fibrose, composante majeure et aggravante des cardiopathies parvenues à un stade avancé, d’une protéine fortement sur-exprimée (la Fibroblast Activation Protein) a conduit à explorer les effets de CAR-T cells dirigés contre cette protéine. Les premiers résultats expérimentaux dans un modèle murin de cardiopathie hypertensive valident l’efficacité de cette stratégie pour diminuer la fibrose myocardique et améliorer en parallèle la fonction cardiaque. Il faut maintenant conforter ces résultats encourageants, vérifier l’absence de toxicité et envisager une simplification de la procédure de production ex vivo actuelle, encore trop longue, complexe et coûteuse. Cela pourrait être possible en capitalisant sur la technologie qui s’est révélée efficace pour développer des vaccins anti-Covid 19 et repose sur l’utilisation de nanoparticules lipidiques ciblant les lymphocytes T pour leur transférer in vivo l’ARN messager codant pour la protéine ciblée. Summary The introduction of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells in the clinics has been a real milestone in the management of some malignant haematological diseases of poor prognosis by enabling complete and sustained remissions. The principle is to use lymphocytes (currently autologous in most cases) and to genetically engineer them ex vivo to make them co-express an antibody specific for a tumour-associated antigen and an activation signal triggering the production of cytotoxic factors and therefore allowing to neutralize the tumour cell upon recognition of the relevant antigen. The successful outcomes of CAR-T cells have led to broaden their indications to solid tumours and to consider now their possible extension beyond oncology, particularly to the cardiology area. Namely, the identification in fibrosis, a major hallmark of late-stage cardiomyopathies and a predictive factor of their worsening, of a highly expressed protein (Fibroblast Activation Protein) has led to investigate the effects of CAR-T cells directed against this protein. The initial experimental results in a murine model of hypertensive cardiomyopathy validate the efficacy of this approach for ablating myocardial fibrosis and concomitantly improving cardiac function. It now becomes mandatory to confirm these encouraging data, to check for the absence of toxicity and to streamline the current ex vivo production process which is still too time-consuming, complex and costly. This might be possible by leveraging the technology which has allowed the successful development of anti-Covid-19 vaccines and relies on lipid nanoparticles targeting T lymphocytes for in vivo delivery of the messenger RNA encoding the target protein.

Perspectives post-COVID-19 : le point de vue des pneumologues

Résumé Plus de 5 millions de personnes en France ont présenté une infection par le SARS-CoV-2. Lors des précédentes épidémies de coronavirus (SARS-CoV, Mers-CoV), les patients ont développé des séquelles pulmonaires avec une dyspnée, une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et/ou des lésions de fibrose. Le but de cette revue était d’évaluer les séquelles respiratoires et de faire une synthèse des principaux symptômes respiratoires après une infection au COVID-19 et de leurs étiologies. Les quatre principales causes de dyspnée sont les séquelles respiratoires, le déconditionnement, l’hyperventilation et les causes classiques de dyspnée. Les principales séquelles respiratoires étaient l’altération de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone et le schéma de fibrose. La prévalence de ces séquelles respiratoires est actuellement inconnue. Summary More than 5 millions of people in France have presented a SARS-CoV-2 infection. In the previous coronavirus epidemics (SARS-CoV, Mers-CoV), patients have developed pulmonary sequelae with dyspnoea, DLCO decrease and/or fibrosis lesions. The purpose of this review was to evaluate the respiratory sequelae and to do a summary of the main respiratory symptoms after a COVID-19 infection and their aetiologies. The four main causes of dyspnoea are respiratory sequelae, deconditioning, hyperventilation and classical causes of dyspnoea. The main respiratory sequelae were DLCO alteration and fibrosis pattern. Actually, the prevalence of these respiratory sequelae is unknown.

[Guide for management of patients with possible respiratory sequelae after a SARS-CoV-2 pneumonia. Support proposals developed by the French-speaking Respiratory Medicine Society. Version of 10 November 2020]. / Guide de prise en charge des séquelles respiratoires post infection à SARS-CoV-2. Propositions de prise en charge élaborées par la Société de Pneumologie de Langue Française. Version du 10 novembre 2020.

The French-speaking Respiratory Medicine Society (SPLF) proposes a guide for the management of possible respiratory sequelae in patients who have presented with SARS-CoV-2 pneumonia (COVID-19). The proposals are based on known data from previous epidemics, preliminary published data on post COVID-19 follow-up and on expert opinion. The proposals were developed by a group of experts and then submitted, using the Delphi method, to a panel of 22 pulmonologists. Seventeen proposals were validated ranging from additional examinations after the minimum assessment proposed in the SPLF monitoring guide, to inhaled or systemic corticosteroid therapy and antifibrotic agents. These proposals may evolve over time as knowledge accumulates. This guide emphasizes the importance of multidisciplinary discussion.